缺血-再灌注人卫7版--病理生理.ppt

第十章 缺血 -再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injury ↓ ↓ ↓ ↓ 概念 损伤 ↓ 或恢复 再灌注 缺血 损伤 ↑ 概念 有些情况下， 缺血后再灌注反而使原 缺血器官的 功能代谢障碍和结构损伤加重 ，这种缺血后恢复血流使组织损伤进一步 加重，甚至发生 不可逆性损伤的现象 , 称 为 缺血 -再灌注损伤 ischemia- reperfusion injury。 认识最早、研究最多的是心脏。 第一节 原因及条件 一 . 原因 1.组织器官缺血后恢复血液供应； 2.一些新的医疗技术应用 动脉搭桥、溶栓疗法等 ； 3.体外循环下心脏手术 ; 4.心、脑复苏及其他 归纳 1、严重病理过程（综合征） （ 1）缺血性疾病心绞痛、脑梗等 （ 2）休克、 ARDS、 挤压综合征等 2、新医疗技术的应用 二 . 影响因素 1.缺血时间 过短或过长均不易发生 2.侧枝循环 易形成者，不易发生 3.需氧程度 需氧程度高的组织器官易发 生 4.再灌注条件 低压、低温（ 25℃ ）、低 pH 、 低钠、低钙液灌注 → 损伤 ↓， 反之亦然 第二节 发生机制 v 自由基的作用 v 钙超载 v 白细胞作用 一 .自由基的作用 一 自由基的概念、分类 指在外层轨道上有单个 不配对电子 的原子、原子团 和分子的总称。 · （ 1） 氧自由基（ OFR） O2-、 OH· 1O2、 H2O2 （ 2）脂性自由基 L· 、 LO· 、 LOO· 等 （ 3）其它 Cl· 、 CH3· 、 NO（ ONOO- ） 等 活性氧 · Cl ∙ Cl ∙ → Cl 2 CH3∙ Cl ∙ → CH 3CL Cl ∙ CH4 → CH 3∙ HCl CH3∙ Cl2 → CH 3Cl Cl∙ Cleavage of weak covalent bond Heterolitic Homolytic Capture of election RX → R∙ X∙ → R X－ RX R· ·X R X O2 e → O2 FR 3步 ￿ 式反 ￿ Evocation Proliferation Termination · （ 1） OFR产生 二 自由基 （ OFR） 的代谢 （ 1） OFR产生 生理 情况下，约有 1-2的分子氧在 线粒体呼吸链 细胞色素氧化酶递氢过程 中，接受一个电子（ 单电子还原 ）生成 超氧阴离子自由基（ O2-）。· 二 自由基 （ OFR） 的代谢 OH· 是最活跃最强力的氧自由 基 ·O2-其他活性氧或氧自由基产生的基础 Fe2 Cu2， O2-与 H2O2反应 OH· ， Fenton反 应 · · 二 自由基 （ OFR） 的代谢 （ 1） OFR产生 （ 2） OFR清除 超氧化物歧化酶 SOD 谷胱甘肽过氧化物酶 GSH-PX 过氧化氢酶 CAT、铜蓝蛋白等 酶性抗氧化剂 维生素 E、维生素 A细胞脂质内 维生素 C、 GSH、 NADPH（细胞内外液中） 非酶性抗氧化剂 二 自由基 （ OFR） 的代谢 病理情况下，由于活性氧产生过多 和（或）抗氧化酶活性下降， 活性氧 在体内 增多 ，引起 细胞氧化损伤 的病 理过程，称 氧化应激 1、黄嘌呤氧化酶 XO形成增多 ATP→ADP→AMP ↓ 腺嘌呤核苷 黄嘌呤脱氢酶 XD ↓ ↓ 次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶（ XO） ↓ ↓ 次黄嘌呤 黄嘌呤 O2- H2O2 ↓ 缺 血 期 O2 再 灌 注 期 O2 XO 尿酸 O2- H2O2 . . Ca2依赖性蛋白水解酶 OH· （三）氧自由基生成增多的机制 （三）氧自由基生成增多的机制 2、中性粒细胞聚集及激活（呼吸爆发 MPO Myeloperoxidase 髓过氧化物酶 呼吸 爆发 OCl H2O21O2Cl H2O MPO H2O2 HOCl Cl 杀灭病原微生物 多核白细胞 单核吞噬细胞 淋巴细胞 NADPH NADP NADPH oxydase O2 O2· 2、中性粒细胞聚集及激活（呼吸爆发 膜磷脂分解 → LTB4 缺血组织 氧自由基 → 趋化物质 → 聚集、激 活 激活补体系统 → C3a 中性粒细 胞 再灌注 → 血氧 ↑（细胞内氧 ↑） 氧自由基 ↑ （ O2 、 H2O2、 OH·、 1O2 ） · NADPH氧化酶 （三）氧自由基生成增多的机制 呼吸爆发 3、线粒体功能受损 （三）氧自由基生成增多的机制 缺血缺氧 → ATP↓→ 线粒体 Ca2↑ ↓ 细胞色素氧化 酶系统功能 ↓ 再灌注 → 细胞内氧 ↑ 线粒体 Ca2↑→ （ 锰） SOD↓ → 清除 O2-↓ 经单电子还原 生成的 OFR↑ · 4、儿茶酚胺增加和氧化 应激 → CA↑ 氧自由基 ↑ 肾上腺素 香草扁桃酸 肾上腺 素红 氧化 · MAO O2 甲基转 位酶 O2- （三）氧自由基生成增多的机制 四 自由基引起再灌注损伤机制 1.膜脂质过氧化增强 1 破坏膜的正常结构 膜磷脂多聚 脂性自由基 膜成分之间 不饱和脂肪酸 丙二醛 交联、聚合 不饱和脂肪酸 ↓ /蛋白质比例失调 → 膜液态性、流动性 ↓ ，通透性 ↑→ 细胞内钙 ↑ OFR 泵活性 ↓ （ Ca2泵、 Na泵） 钠 /钙交换蛋白、信号转导 等障碍 四 自由基的损伤作用 1.膜脂质过氧化增强 1 破坏膜的正常结构 2 间接抑制膜蛋白功能 细胞膜磷脂 磷脂酶 C、 D（ ） AA（ 花生四烯酸） 环（加） 脂（加） 氧化酶 氧化酶 PGS、 TXA2 OFR LTB4等 OFR Ca2 四 自由基的损伤作用 1.膜脂质过氧化增强 线粒体膜脂质过氧化所致 3 促进自由基及其它生物活性物质生成 4 ATP生成 ↓ 蛋白质 断裂 蛋白质 -蛋 白质交联 -S-S- CH3-S- O 二硫交联 脂质 -蛋白 质交联 氨基酸 氧化 2.蛋白质功能抑制 四 自由基的损伤作用 2. 蛋白质功能抑制 酶的巯基氧化 → 二硫键或 aa残 基被氧化 → 蛋 白质（酶）交联、聚合 1） 膜离子通道蛋白受抑 → 跨膜离子梯度异常 2） 肌细胞肌纤维蛋白巯基氧化 → 对 Ca2 反应性 ↓，肌浆网 Ca2转运蛋白损伤 四 自由基的损伤作用 3. 核酸及染色体破坏 OFR（ 80％为 OH· ） → 核酸碱基羟化 → DNA交联、断裂，染色体畸变或细胞死亡 小结 OFR的损伤作用 二 . 钙 超 载 概 念 是指各种原因引起的 细胞内 Ca2异常增多 ，并引 起细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超 载。严重时可导致细胞死亡。 细胞内 [Ca2]常与细胞受损程度呈正相关 （一）钙超载的发生机制 1、 Na/Ca2交换异常 1） 细胞内高 Na的直接激活 缺血 → Na-K泵 ↓→ 胞内 Na↑→ 再灌注时， Na-Ca2 反向交换 ↑ 2） 细胞内高 H的间接激活 缺血缺氧 → 细胞内Ｈ ＋ ↑→ 再灌注时， Ｈ -Ｎ a交 换 ↑ → 细胞内Ｎ a↑ → Na-Ca2交换 ↑ → 胞外 Ca2 大量内流 → 钙超负荷 （一）钙超载的发生机制 1、 Na/Ca2交换异常 3）蛋白激酶 C（ PKC）活化的间接激活 缺血 -再灌注时 → α 1肾上腺素受体 ↑→ PLC信 号通路 → 磷脂酰肌醇分解 → IP3→ 肌浆网释放钙 DG↑→ H -Na交换 ↑→ Na-Ca2↑ PKC 再灌注 → β肾上腺素受体 → 钙通道开放 → 钙内 流 ↑ 2、生物膜损伤 （ 细胞膜、细胞器膜 ） 1）细胞膜损伤 （一）钙超载的发生机制 缺血 → 损伤细胞膜 再灌注 损伤时 OFR↑→ 细胞膜脂质过氧化 细胞内钙 ↑→ 激活磷脂酶 → 膜磷脂降解 细胞膜通 透性增高 ↓ 大量钙 内流 （一）钙超载的发生机制 自由基 → 膜磷脂分解 → 肌浆网膜损伤 → 钙泵 ↓ 自由基 → 线粒体膜损伤 → ATP↓ 2、生物膜损伤 2）肌浆网及线粒体膜损伤 胞内钙 ↑ 二 钙超载引起再灌注损伤的机制 2、线粒体功能障碍 钙超载 → 线粒体大量摄取 Ca2→ 形成磷酸钙 沉积 → 线粒体钙化 → ATP↓→ 钙超载 ↑↑ 1、促进氧自由基生成 恶性循环 vicious cycle 二 钙超载引起再灌注损伤的机制 4、激活其他酶 如蛋白酶、核酶等 3、破坏细胞（器）膜 Ga2激活磷脂酶，膜磷 脂降解 其他肌原纤维过度收缩、再灌注性 心律失常 三 .白细胞作用 白细胞激活介导的 微血管损伤 在缺血 -再灌注损伤的发病中 起 重要作用 1、黏附分子生成增多 粘附分子 ↑→ 中性粒细胞与受损内皮细胞间黏 附、聚集，进一步激活中性粒细胞 → TNFα 、 PAF、 LTB4、 IL-1等 ↑→ 促使细胞表面黏附分子暴露，中 性粒细胞穿过血管壁趋化游走，浸润加重。 （一）再灌注时白细胞增多机制 2、趋化因子生成增多 （ 1） 细胞膜磷脂降解 → 趋化因子 （ LTB4、 PAF等） （ 2）激活的中性粒细胞 → IL-1等 炎性介质 （趋化作用） （一）再灌注时白细胞增多机制 白细胞 聚集激活 白细胞聚集、激活 内皮释放粘附分子 细胞间黏附分子等 白细胞释放 趋化介质 LTB4、 IL-1 等） 白细胞 血管内皮细胞 1.微血管损伤 无复流现象， no-reflow phenomenon 微血管通透性 ↑自 由基、白细胞粘 附，间质水肿， 细胞损伤 血液流变学改变 白细胞粘附聚 集，阻塞微血 管，是主因 微血管口径的改变 内皮细胞肿胀 缩血管物质 ↑ 扩血管物质 ↓ （二）白细胞介导再灌注损伤机制 2、细胞损伤 激活的中性粒细胞和血管内皮细胞 → FR、 蛋白酶、细胞因子等 （二）白细胞介导再灌注损伤机制 第三节 机体的功能、代谢变化 v 心 脏 v 脑 v 其 它 一 心功能变化 1、心肌舒缩功能 ↓ 心肌顿抑 缺血心肌在恢复血液灌注后一段时 间内出现可逆性收缩功能降低的现象。此时心肌并 未发生坏死。 直 接 影 响 预 后 主要与 FR爆发性生成 ↑ 和 Ca2超载有关 一 . 心脏变化 一 . 心脏变化 一 心功能变化 2、 再灌注性心律失常 以室性心律失常（尤其是室性心动过速和室颤 ）最常见 机制心肌电生理改变 另与缺血时间、缺血心肌数量、程度、再灌注 血流速度、电解质紊乱等有关 二 心肌能量代谢变化 ATP↓ 、 CP↓ ADP 、 AMP等 ↑ 三 心肌超微结构变化 细胞膜破坏、线粒体肿胀、嵴断裂、 溶解、空泡形成等 二 . 脑的变化 （一）代谢变化 1、缺血 → ATP、 CP、 葡萄糖、糖原等 ↓→ 乳酸 ↑ 2、缺血再灌注 → cAMP↑→ 磷脂酶（ ） → 膜 磷脂降解 → 游离脂肪酸 ↑ 过氧化脂质 ↑ （二）组织学变化 最明显的变化是脑水肿、脑细胞坏死 OFR 三 .其它器官的变化 v 肺的变化 各种病理改变 v 肠的变化 粘膜损伤 v 肾的变化 肾功能受损 v 肝的变化 肝功能严重受损 v 广泛缺血 - 再灌注损伤可 → 多器官功能障碍 第四节 防治病生基础 Ø 减轻缺血性损伤，控制再灌注条件 Ø 改善缺血组织的代谢 Ø 清除自由基 低分子清除剂及酶性清除剂 Ø 减轻钙负荷 钙拮抗剂、 Na/H交换及 Na/Ca2交换抑制剂 Ø 其他 内、外源性细胞保护剂、预适应