非小细胞肺癌NSCLC靶向治疗新进展.ppt

有的放矢 精准打击 ---肺癌分子靶向治疗新进展 概 况 人的一生中患恶性肿瘤几率为22 2014中国肿瘤登记年报 肺癌肺癌5 5年生存率年生存率16.116.1 含铂的两药联合化疗方案 TP方案 紫杉醇￿￿￿￿ DP方案 多西紫杉醇￿￿￿￿ GP方案 吉西他￿￿￿￿￿￿ NP方案 ￿￿春瑞￿￿￿￿￿￿ AP方案 培美曲塞￿￿￿￿ EP方案 依托泊苷￿￿￿￿ IP方案 依立替康￿￿￿￿ 化疗疗效已达到瓶颈 反应率反应率2020 靶向治疗 针对性地瞄准一个靶位 在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌 细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某 一个分子进行治疗。 靶向治疗 器官靶向 细胞靶向 分子靶向 精准医学 Precision Medicine 今晚,我提出 “精准医学” 计划，希望使我们更接近治愈癌 症和糖尿病等疾病,使我们所有人 获得个体基因信息，从而保护自 己和家人的健康。 ----贝拉克·侯赛因·奥巴 马 2015.01.30 肿瘤分子靶向治疗 细胞信号传导通路 抗肿瘤血管形成 原癌基因和抑癌基因 细胞因子及受体 自杀基因等 肺癌驱动基因历史 1982年第一个肺癌驱动基因Ras鼠类肉瘤病毒癌基因突变 2004年EGFR（表皮生长因子受体）突变 2007年ALK（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变 2009年以后 30个驱动基因 HER2 PIK3CA ROS1 MET BRAF FGFR PTEN RET MEK NRAS AKT1 DDR2 NSCLC 组织学分类及相关突变 Mutation found in 54 280/516 of tumors completely tested Mutation found in 54 of tumors completely tested NSCLC在高加索人群驱动基因突变谱 Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513. Aisner DL, et al. 2014 ASCO Abstract 11030. 美国LCMC 肺腺癌结果 高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20 NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱 中国检测结果日本检测结果 EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50 Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011. EGFR突变的优势人群 腺癌患者EGFR突变率50 不吸烟腺癌EGFR突变率6070 鳞癌患者EGFR突变率10 NSCLC 分子通路及潜在靶点 EGFR-TKI 作用机制 NSCLC的个体化治疗时代已经到来 EGFR 厄洛替尼 ￿批 易瑞沙 ￿批 PF299804 阿法替尼 BIBW2992 ALK 克￿替尼 ￿批 LDK378 AP26113 AF802 ROS1克￿替尼 HER2 PF299804 阿法替尼 BIBW2992 PGFR BGJ398 FP1039 HGS1036 Ponatinib AP24534 GGFR/ PDGFRA/ VEGFR BIBF1120 帕￿帕尼 Lenvatinib E7080 Brivanib BMS-582,664 多￿替尼 TKI258 PDGFRA MEDI575 IMC-3G3 PI3K BKM120 PX-866 GDC-0941 SAR245408 PI3K/ MTOR GDC-0980 BEZ235 SAR245409 MEK MEK162 GDC-0973 曲美替尼 MSC1936369B STAT3OPB51602 AKTMK2206 Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21448. 2005.02.252007.03.17 2011.06.072013.01.22 NO MEAT NO TREAT 分子靶向药物效果 1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 34692-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 263543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI10.1016/s1470-20450970364-X. ECOG1594 含铂两药化疗 未经选择患者 N12071 JMDB 顺铂/培美曲塞 非鳞癌患者 N6182 IPASS 卡铂/紫杉醇 腺癌、不/少吸烟患者 N6083 NEJ002 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 N1144 WJTOG3405 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 N865 中位生存期 月 8.0 11.8 17.4 27.7 30.9 05101520253035 未经选择人群 临床特征 选择人群 基因靶点 选择人群 通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS ü279例28伴驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究 ü在有后续临床随访信息的938例患者中，总生存分析如下 中位生存时间 年 伴驱动突变没有接受靶 向治疗的患者n313 伴某种驱动突变接受 靶向治疗的患者n264 不伴驱动突变 的患者 n361 P50 I期临床调整 为入选AKL NSCLC ALK NSCLC患 者的III期 临床开始 在NEJM首次发表 Crizotinib治疗 ALK NSCLC的 临床数据 美国Crizotinib 被批准用于治 疗ALK的 NSCLC患者 ROS-1融合基因在NSCLC中发生率1 年轻，不吸烟或轻度吸烟的腺癌 与其它驱动基因无重叠 靶向药物代表克唑替尼 检测其它突变基因 ROS融合基因FISHROS融合基因IHC 检测方法直接测序法，ARMS法 检测其它突变基因 化疗 EGFREGFR野生型怎么办野生型怎么办 IPASS研究 04812162024 随机化时间 月 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0PFS概率 吉非替尼EGFR M n132 吉非替尼EGFR M- n91 卡铂/紫杉醇EGFR M n129 卡铂/紫杉醇EGFR M- n85 检测方法直接测序法，ARMS法 检测其它突变基因 化疗 l 靶向治疗1015 （探针扩增阻滞突变系统法） EGFREGFR野生型怎么办野生型怎么办 77大多数患者在1月左右 多多 久久 能能 起起 效效 75对TKI有效 25原发耐药 敏感性与突变位点有关 EGFREGFR突变患者靶向治疗药物突变患者靶向治疗药物 一定有效吗一定有效吗 NSCLCNSCLC中中EGFREGFR酪氨酸激酶区突变酪氨酸激酶区突变 Nature Review 2007, 7169 -3- 抗药性突变抗药性突变 敏感性突变敏感性突变 ￿￿突￿￿ 型所占比例￿吉非替尼敏感性 1Exon 19 deletions; L858R90敏感 2 T790M/deletions; T790M/L858R; G719X; L861Q; S768I 7敏感，数据有限 3 T790M alone; Exon 20 insertions; other mutations 3不敏感 EGFR突变类型与吉非替尼敏感性 靶向联合化疗靶向联合化疗 VSVS 靶向插入化疗靶向插入化疗 研究方案RR TTP（月 ） P值 OS（月 ） P值 INTACT ITC 吉非替尼 250mg 30.45.3 p0.456 9.8 p0.763 TC 吉非替尼 500mg 304.68.7 TC28.759.9 INTACT IIGP 吉非替尼 250mg 51.25.8 p0.056 9.9 p0.638 GP 吉非替尼 500mg 50.35.59.9 GP47.2610.9 TRIBUTETC 厄洛替尼225.1 p0.36 10.6 p0.95 HR0.99 5 TC194.910.5 TALENTGP 厄洛替尼327.9 p0.74 HR0.98 10 p0.49 HR1.06 GP305.410.2 1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007 化疗和EGFR-TKI同步联合未见临床获益 1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007 Angela MD, et al. Clinical Lung Caner 2006; 76 385-88 TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗 效。交替治疗或许可克服这一机制（化疗→靶向）。 Angela MD, et al. Clinical Lung Caner 2006; 76 385-88 插入治疗 FASTACT-II CTONG0902 主要终点PFS 独立审查委员会评估 次要终点亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展率、安全性、 QOL 283例62.7标本适用于进行生物标记物分析 241例进行了EGFR突变检测；210例患者EGFR突变状态未知 安慰剂 厄洛替尼 150mg/d 既往未经治疗的 IIIB/IV期NSCLC PS 0-1分 n451 11 R PD 吉西他滨1250mg/m2 d1,8 顺铂75mg/m2或卡铂AUC5 d1 安慰剂 d15-28, Q28d 6个周期 n225 吉西他滨1250mg/m2 d1,8 顺铂75mg/m2或卡铂AUC5 d1 厄洛替尼150mg/d d15-28, Q28d 6个周期 n226 PD 分层因素分期、组织学、吸烟状态、化疗方案 研究治疗维持阶段筛查 研究后 Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O. 全组检测患者 EGFR突变状态 厄洛替尼 n49 安慰剂 n48 厄洛替尼 n69 安慰剂 n67 * n8 1例T790M接受安慰剂；1例S768I接受安慰剂；6例20外显子突变2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂 研究中EGFR的突变状态 * 突变型亚组的PFS与OS HR0.25 0.16-0.39 P0.0001 RR 83.7 vs 14.6 HR0.48 0.27-0.84 P0.0092 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 08162432 ￿￿￿￿ 月 PFS GC-E n49 GC-P n48 6.916.8 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 04163436 ￿￿￿￿ 月 GC-E n49 GC-P n48 20.631.4 3281220382820124 OS PFSOS Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O. 少皮疹，腹泻 其它罕见间质性肺炎 靶向治疗的副作用靶向治疗的副作用 NEJ002 易瑞沙显著提高生活质量和改善相关症状 改善率 P0.001P0.001 Data presented at 2010 IASLC-ESMO 2nd ELCC. 靶向药物会产生耐药性吗靶向药物会产生耐药性吗 怎么处理怎么处理 EGFR-TKI单药用于晚期治疗无法根治 疾病分期￿物 中位 TTP 参考文献 CML原始￿胞危象伊￿替尼10月 Sawyers et al, 2002 ‘￿解持￿’ GIST晚期伊￿替尼17月 Heinrich et al, 2004 ‘无事件生存’ 肺癌晚期 吉非替尼/ 厄洛替尼 9-10月 Mitsudomi et al, 2009 Rosell et al, 2012 肺癌晚期克￿替尼10月Camidge et al, 2011 黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosman et al, 2012 三种临床失败模式 57.3 130/227 24.2 55/227 18.5 42/227 爆发进展 缓慢进展 局部进展 Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79133-9. 疾病控制≥3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制≥6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到1 疾病控制≥3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到1 EGFR-TKI治疗NSCLC失败 爆发进展 化疗 缓慢进展 局部进展 持续TKI治疗 持续TKI治疗 局部治疗 Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79133-9. 晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版） 临临 床床 实实 践践 61名EGFR M 获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验 EGFR-TKI停药后的疾病“复燃” EGFR TKIPD 获得性耐药获得性耐药 7–21 7–21 天天 洗脱期洗脱期 临床试验 14 disease 14 disease flareflare 47 completed washout mPFS 19个月 Chaft, et al. Clin Cancer Res 2011 2 23 3 发生疾病快速进展导致住院或死亡（发生疾病快速进展导致住院或死亡（flareflare）） 中位发生时间停药后中位发生时间停药后8 8天天 仍有依赖TKI控 制的肿瘤 EGFR-TKI耐药的机制 Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012. 同时有 EGFR扩增 机制不明 SCLC转化 T790M EGFR-TKI获得性耐药机制 Nature review, Clinical Oncology Augest,2014 EGFR EGFR 靶靶 基因改变基因改变 6060 旁路激活旁路激活2020 机制不明机制不明 15-2015-20 EGFR-TKI耐药机制 第三代EGFR-TKI针对T790M 研究 吉非替尼 7 7642-648 EGFR突变检出率 ARMS法35；测序法13 **用胸水中细胞及无细胞液同时检测EGFR突变 ￿ 本 数 EGFR缺失或L858R突￿数 率 沉淀￿胞无￿胸液 突￿富 集PCR 法 26 13501350 ￿序法623623 EGFR突变检测 细胞成份与无细胞液均可，突变富集PCR法比测序法敏感 **Zhang et al. Lung Cancer 2008; 60175-182 用胸水检测肿瘤EGFR突变需要敏感方法 用胸水中细胞及无细胞液均可检测EGFR突变，且检出率基本相同 目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测）数据，故对其敏感度与 特异性尚无结论 Cancer Sci. 2006;977642-8. Int J Cancer. 2006;119102353-8. Chang Gung Med J. 2006;294373-9. Br J Cancer. 2006;95101390-5. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;13691341-7. 国内外胸水标本国内外胸水标本EGFREGFR检测的研究检测的研究 作者 国家/地区 病例数EGFR突变 率（） Kimura H日本2433 Soh J日本6126 Hung MS台湾2941 Kimura H日本4325.6 Jian G中国 3228.1 用外周血用外周血cfDNAcfDNA检测肿瘤检测肿瘤EGFREGFR突变突变 EGFR 突￿状￿ 血清 Total - ￿瘤 ￿￿ 628 -13334 Total73542 敏感性 75; 特异性 97. （注肿瘤组织为测序法检测） ARMS法检测cfDNA中EGFR突变 Kimura et al. Br J Cancer 2007; 976 778-784 EGFR 突￿状￿ 血￿ Total - ￿瘤 ￿￿ 15419 -01616 Total152035 数字PCR检测cfDNA中EGFR突变 敏感性 79; 特异性 100. （注肿瘤组织为数字PCR及测序法检测） Yung et al. Clin Cancer Res 2009;156 2076-2084 EGFR 突￿状￿ 血￿ Total - ￿瘤 ￿￿ 631477 -16137153 Total79151230 PCR/dHPLC检测cfDNA中EGFR突变 敏感性 82; 特异性 90. Bai et al. J Clin Oncol 2009; 272653-2659 用外周血用外周血cfDNAcfDNA检测肿瘤检测肿瘤EGFREGFR突变突变 T790M突变率36/6654.5 Zheng D, et al. 2014 ASCO Abstract 11049. 检测标本 66例NSCLC患者PD后血浆cfDNA 其中部分患者未PD时血浆cfDNA 研究终点 T790突变率 数字PCR法检测 T790M突变 ü 16.7（6/36）例仅有T790M突变 ，83.330/36例T790M突变和敏感 突变共存 ü 9.1（6/66）患者仅有EGFR敏感 突变 ü 36.4（24/66）患者未检测到 EGFR突变 T790M positive rate54.533/36 展展 望望 体 液 活 检 痰液 肺泡灌洗液 尿液 尿液循环肿瘤DNA中动态检测EGFR T90M 22个接受EGFR-TKI治疗患者中15人（检出率68） 尿液中检测到T790M突变（二代测序法） 其中10人组织中也检出T790M突变 T790M早于影像学进展3个月就能在尿液中检测到 Hatim H,etal. 2015ASCO abstract8081 肺腺癌新的融合基因KIF5B-RET l l3333岁，非吸烟，岁，非吸烟，EGFRKRASALKEGFRKRASALK 均（均（- -）） l l新发现存在新发现存在KIF5B-RETKIF5B-RET融合基因表达融合基因表达 l l肺腺癌发生率肺腺癌发生率4.3-84.3-8 Cancer Discovery.2011 肺鳞癌其他的可能靶点 Ø FGFR1FGFR1纤维母细胞生长因子受体纤维母细胞生长因子受体 约约2020肺鳞癌发现肺鳞癌发现 FGFR1FGFR1扩增扩增 ØØ PI3KCAPI3KCA磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3 3激酶激酶 约约33肺鳞癌发生突变肺鳞癌发生突变 ØØ AKT1AKT1肺鳞癌突变率肺鳞癌突变率1-71-7 ØØ PDGFR PDGFR索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFRPDGFR抗体抗体 ØØ SOX2SOX2（性别决定区域（性别决定区域Y Y基因基因2 2盒）约盒）约2020肺鳞癌可见肺鳞癌可见SOX2SOX2扩增扩增 已经上市或正在研发的靶向药物 晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗的过去、现在和将来一线治疗的过去、现在和将来 过去过去 现在现在 将来将来 感谢您的聆听感谢您的聆听 期待您的分享期待您的分享